■记者 朱汉斌
11月24日，暨南大学医学部生物医学转化研究院教授尹芝南团队与合作者，在《自然》在线发表的研究成果显示，白细胞介素27（IL-27）具有促进脂肪细胞产热和能量消耗的作用，其主要响应细胞是脂肪细胞而非免疫细胞，并且IL-27具有减轻肥胖和提高胰岛素信号敏感性，即改善2型糖尿病的治疗作用。
“这一工作历时7年才得以完成。”尹芝南对《中国科学报》表示。
发现减肥新靶点
近年来，随着富含脂肪和糖等高能量食品的摄入持续增加，以及越来越多的工作为久坐形式，人们罹患超重或肥胖的比率快速上升。世界卫生组织流行病学调查显示，2016年，18岁以上的成年人中有超过19亿人超重（身体质量指数即BMI≥25），其中超过6.5亿人为肥胖（BMI≥30），流行率与1975年相比增长近3倍。
“肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。因而，寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞而有效减重的分子尤为迫切。”尹芝南说。
尹芝南长期从事免疫与健康的基础和临床研究，在T细胞领域取得一系列开创性成果，并将研究成果成功应用于临床转化。此次，尹芝南团队通过构建多种基因工程小鼠，进行高脂饮食诱导的肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现，肥胖人群血清中IL-27水平下降；突破了传统观念中IL-27专一性靶向免疫细胞的认知，首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活UCP1介导的“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。
“体重增加，从表面上来看是脂肪细胞增大，但根本原因是胰岛素抵抗。”尹芝南解释，团队发现的IL-27作用于脂肪细胞燃烧，一方面是减肥，但最主要是改善了胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗，对治疗肥胖及很多疾病都具有重要意义，如脂肪肝、多囊卵巢综合征等。
尹芝南指出，该研究突破了对IL-27仅专注于调节免疫系统的传统认知，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物，而IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。不过，他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走。
“在肥胖过程中是哪个细胞产生IL-27？IL-27在脂肪细胞的相互作用过程中有没有受到其他细胞的作用，有没有受到情绪的影响？这些都是团队接下来要做的基础研究。”尹芝南说。
躺平燃烧卡路里？
传统观点认为，免疫细胞尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞，是IL-27的主要响应细胞，而脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。
为了探究IL-27通过何种细胞发挥改善肥胖的作用，尹芝南团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。他们意外发现，在T/B细胞和巨噬细胞中特异性缺失IL-27Rα，都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。这促使作者猜想，IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞。
为此，尹芝南团队利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激。结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞影响产热与肥胖进程。一个大胆的想法在尹芝南脑海中产生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热、改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，研究人员首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，发现上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。
于是，他们再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠，这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明，IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞，以促进产热、减轻肥胖。
“我们在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。”论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院博士后王倩解释，该研究成果的主要优势是IL-27是在本体表达的蛋白，不是人工合成的外源性化合物。
“我们可以在不用限制饮食、不用节食的情况下改善2型糖尿病、燃烧脂肪、减轻体重，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院博士后李德海介绍。
“我们非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其临床应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向——通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。
营业执照公示信息